Geboren in Mexico City begann er seine musikalischen Studien am nationalen Konservatorium seines Heimatlandes bevor er Mitglied der Nachwuchsprogramme an den Opernhäusern in Pittsburgh und San Francisco Opera wurde. Rolando Villazón machte sich in der internationalen Musikszene rasch einen Namen, nachdem er 1999 mehrere Preise bei Plácido Domingos „Operalia“-Wettbewerb gewann (u.a. den Zarzuela-Preis und den Zuschauerpreis). Noch im gleichen Jahr folgten sein europäisches Debüt als Des Grieux in Massenets Manon in Genua sowie Debüts als Alfredo in La Traviata an der Opéra de Paris und als Macduff in Verdis Macbeth an der Staatsoper Berlin.
Seitdem ist Rolando Villazón regelmäßiger Gast an den Staatsopern in Berlin, München und Wien, der Mailänder Scala, dem Royal Opera House Covent Garden, der Metropolitan Opera New York sowie den Salzburger Festspielen und arbeitet regelmäßig mit führenden Orchestern und namhaften Dirigenten wie Daniel Barenboim, Yannick Nézet-Séguin, Riccardo Chailly oder Ivor Bolton zusammen. Als Konzertsänger war er bereits in Londons Barbican Hall, den Philharmonien in Berlin und Köln, dem Festspielhaus Baden-Baden, dem Gewandhaus Leipzig und der Accademia Santa Cecilia in Rom zu erleben.
2011 debütierte Rolando Villazón als Regisseur in Lyon und inszenierte seither für das Festspielhaus Baden-Baden, die Deutsche Oper Berlin, die Deutsche Oper am Rhein Düsseldorf und die Wiener Volksoper. 2007 wurde der Tenor Exklusivkünstler für Deutsche Grammophon und veröffentlichte seitdem über 20 CDs und DVDs, die mit zahlreichen Preisen ausgezeichnet wurden. Darüber hinaus erhielt er den Titel eines Chévalier de l’Ordre des Arts et des Lettres, eine der höchsten Auszeichnungen im Bereich der Kunst und Literatur in Frankreich, seinem permanenten Wohnsitz. Rolando Villazón ist Botschafter der RED NOSES Clowndoctors International und Mitglied des Collège de Pataphysique de Paris. 2013 erschien sein erster Roman „Malabares“, der zweite „Lebenskünstler“ wurde im April 2017 veröffentlicht.
2017 wurde er zum Mozart-Botschafter der Internationalen Stiftung Mozarteum Salzburg sowie zum Intendant der Mozart-Woche ernannt.